اختالالت آدرنال

اختالالت آدرنال

غدهي آدرنال يا همان غدهي فوق کليه از دو بخش کورتکس )قشر( و مدوال )مرکز( تشکيل شده. مدوالي آدرنال از بافت سمپاتيک و پاراسمپاتيک تشکيل شده و کاتکول آمين ها را ترشح ميکند. مدوال خود از سه اليه تشکيل شده: اليهي گرانولوزوم، اليهي فاسيکوالتا، و اليهي رتيکوالريس. اليهي گرانولوزوم که خارجي ترين اليه است مسئول ترشح مينرالوکورتيکوئيد ها )آلدوسترون(، اليهي فاسيکوالتا مسئول ترشح گلوکوکورتيکوئيد ها )کورتيزول( و اليهي رتيکوالريس که دروني ترين اليه است مسئول ترشحهورمون هاي جنسيِ (Dehydroepiandrosterone) DHEA است.

غدهي آدرنال هم مانند تمامي غدد بدن تحت تاثير هيپوفيز و هيپوتاالموس ميباشد و کنترل هورمون هاي آن توسط فيدبک منفي )و گاهي مثبت( از باال انجام ميشود، به استثناي آلدوسترون که تنظيم آن به عهدهي سيستم رنين آنژيوتانسين است.

فئوکروموسيتوم (Pheochromocytoma)

فئوکروموسيتوم )به اختصار فئو( بيماري نادري است و متشکل است از تودهاي که در قسمت مرکز آدرنال قرار دارد و کاتکولآمين توليد ميکند. اگر تودهاي با همين جنس )سمپاتيک و پاراسمپاتيک( در خارج از غدهي آدرنال باشد، در مورد نام گذاري آن اختالف نظر وجود دارد؛ برخي به آن همان فئوکروموسيتوم ميگويند و برخي آن را پاراگانگليوما مينامند. فشار خون به طور نادر ممکن است ناشي از فئو باشد %1.0( افراد دچار هايپرتانسيون مبتال به فئو هستند(.

فئو به «مقلد بزرگ» معروف است، زيرا تظاهرات باليني و عالئم مختلف و گوناگوني دارد که يکي از عالئم بدخيم آن همان فشار خون است که ذکر شد. فئو يک ترياد تشخيصي شامل سردرد، تپش قلب و تعريق دارد که در اکثر موارد آن ديده ميشود )و عموما به صورت اپيزوديک رخ ميدهند( ولي همانطور که گفتيم ممکن است عالئم متعدد ديگري نيز داشته باشد. فشار باالي ناشي از فئو عموما به صورت اپيزوديک است ولي ممکن است مداوم هم باشد. اگر فردي فشار خون بااليي داشت که به درمان پاسخ نميداد بايد به فئو شک کنيم. صرف نظر از اين که فئو در فردي بيشتر منشا سمپاتيک دارد )مثال منشأ گرفته از مدوالي آدرنال( يا پاراسمپاتيک )مثال منشأ گرفته از جسم کاروتيد(، در هر صورت باعث باال رفتن فشار خون ميشود.

برخالف فشار خون هاي ديگر که فرد دچار گُرگرفتگي ميشود، در فئو رنگ پريدگي وجود دارد. در بيماران فئو، پرنوشي و پرادراري رخ ميدهد ولي نهايتا حجم مايع اين افراد کم ميشود و برخالف باقي بيماران فشار خون که محدوديت مصرف نمک دارند به افراد مبتال به فئو توصيه ميشود آب و نمک را آزادانه مصرف کنند تا کاهش حجمشان جبران شود. از عوارض ناشايع ميتوان هايپرکلسمي را نام برد.

عالئم اپيزوديک فئو ممکن است خود به خود ايجاد شوند ولي عواملي مثل زايمان، تغييرات وضعيتي، ادرار کردن )در صورت وجود تومور فئو در مثانه( و مصرف برخي دارو ها )ضد افسردگي هاي 3 حلقه اي (TCA)، متوکلوروپراميد، کلونيدين و اپيوئيد ها( ممکن است باعث ايجاد يا تشديد حمالت شوند. فرد جواني که دچار حمالتي با اين مشخصات شود مارا به فئو مشکوک ميکند.

تشخيص و درمان:

اثبات فئو به کمک تست هاي آزمايشگاهي و تصويربرداري انجام ميشود که اولين قدم تست ميباشد. حساس ترين تست ها ميزان کاتکولآمين و متانفرين پالسما هستند که از ميان اين دو متانفرين پالسما بهتر است. گفتيم که در اين افراد ميزان کاتکولآمين ها باال رفته؛ اما کاتکول آمين ها در خون نوسان بااليي دارند و مثال اگر فرد هنگام خونگيري دچار استرس شود ميزان کاتکولآمين خونش باال ميرود. به همين دليل بايد مادهي پايدار تري را آزمايش کنيم. کاتکولآمين هاي سولفاته شده يا همان متانفرين سطح پايدار تري دارند و براي آزمايش مناسبند. ميزان متانفرين را ميتوان در ادرار يا پالسما سنجيد که کتاب ما پالسما را توصيه کرده. اگرمتانفرين خيلي باال بود فئوکروموسيتوم قوياً مطرح ميشود، ولي اگر ميزان در حد مرزي و border line باال بود، از آنجايي که فئو بيماري نادري است به مثبت کاذب بودن جواب شک ميکنيم و عوامل مخدوش کنندهي آزمايش )استفاده از داروهاي ذکر شده در باال )مثل TCA و متوکلوروپراميد و…(، دارو هاي مقلد سمپاتيک، ديورتيک ها( را حدف ميکنيم و بعد از چند روز دوباره تست را انجام ميدهيم. بعد از اثبات مثبت بودن آزمايش بايد به کمک تصوير برداري مکان فئو را بيابيم.

در فئو کروموسيتوم يک قانون %01 داريم: %01 ممکن است تومور دوطرفه باشد، %01 ممکن است بدخيم باشد و %01 ممکن است خارج آدرنال )محيطي( باشد.
براي تصوير برداري از فئو از CT Scan يا MRI استفاده ميکنيم که در هر دو صورت بايد با کنتراست انجام شود )در CT به کمک ماده حاجب و در MRI به کمک گادولينوم(. اين دو روش ارجحيت خاصي ندارند ولي در خانم هاي باردار و کودکان CT خطرناک است و MRI انجام ميشود. اگر با اين دو روش مکان تومور را نيافتيم ميتوان از اسکن ايزوتوپ کمک گرفت که با مواد راديواکتيو مخصوص محل فئو را پيدا کنيم. بهترين روش درمان هم جراحي است.

مرز بين فئوکروموسيتوم بدخيم و خوشخيم مشخص نيست و بيوپسي کردن آن براي تشخيص نوع تومور بيفايده است. به عالوه (Fine Needle Aspiration) FNA کردن تودهاي که مشکوک باشيم فئو باشد خطرناک است زيرا باعث تحريک تومور و ايجاد حمله و فشار خون خيلي باال ميشود. بدخيمي تومور در جراحي و با ديدن شکل آن و مشاهدهي دست اندازي به بافت هاي مجاور مشخص ميشود.

گفتيم درمان قطعي جراحي است، ولي براي کنترل فشار خون تا قبل از جراحي و به منظور کم کردن فشار براي شروع جراحي از داروهاي آلفا بالکر )که بهترين آن ها در اين مورد فنوکسي بنزامين خوراکي است( استفاده ميکنيم. هدف ما اين است که قبل از عمل جراحي فشار خون را به 06 روي 9 برسانيم. از آنجايي که فنوکسي بنزامين براي شروع موثر اثر خود به يک يا دو هفته زمان نياز دارد، در يکي دو هفتهي اول ميتوان از پرازوسين )خوراکي( يا فنتوالمين )داخل وريدي( در کنار آن استفاده کرد. اگر در حين عمل و دستکاري توده فشار ناگهان باال برود از نيتروپروسايد استفاده ميشود. اگر بعد از انفوزيون نيتروپروسايد فشار زيادي افت کرد )مريض در حين عمل ناپايدار است و هر اتفاقي ممکن است رخ دهد!( براي باال بردن فشار به او حجم ميدهيم زيرا همانطور که گفتيم در اين بيماران هميشه کاهش حجم ديده ميشود.

فئو براي خانم هاي باردار ميتواند بسيار خطرناک باشد زيرا در حين زايمان تومور به شدت تحريک شده و فشار خون را شديدا باال ميبرد. پس اگر متوجه شديم خانم بارداري فئو دارد بايد او را عمل کنيم و بهترين زمان براي جراحي ماه 4 تا 6 بارداري است. از آنجايي که فرد باردار را نميتوان باز کرد، جراحي به روش آندوسکوپيک انجام ميشود. از آنجايي که فئو هم فرم اسپوراديک دارد هم فرم ارثي، اگر در فردي تشخيص فئو داديم بهتر است خانم هايي که در خانوادهي وي در سن بارداري هستند هم از نظر فئو بررسي شوند.

اختالالت مربوط به آلدوسترون

هر يک از 3 اليهي قشر فوق کليه ممکن است پرکار يا کم کار شود و اليهي توليد کنندهي آلدوسترون )خارجي ترين اليه، زونا گلومرولوزا( هم از اين قاعده مستثني نيست. ياد آوري: آلدوسترون باعث بازجدب نمک و آب شده و باعث دفع پتاسيم
و H+ ميگردد؛ پس توليد بيش از حد آلدوسترون باعث هايپرتانسيون ميشود. اگر علت پرکاري اين اليه يک آدنوم باشد، سندرم کان ناميده ميشود. ممکن است مشکل به صورت يک هايپرپالزي باشد. هايپر پالزي ها معموال دو طرفه هستند و به صورت ميکرو ندولر يا ماکروندولر ديده ميشود.

برخي سندرم هاي ژنتيکي هم ممکن است در توليد بيش از حد آلدوسترون نقش داشته باشند، مثل سندرم SAME .(Syndrome of Apparent mineralocorticoid excess) در بدن در حلت عادي کورتيزول به کورتيزون تبديل ميشود. در سندرم SAME يک جهش در آنزيم تبديل کننده باعث باال رفتن سطح کورتيزول ميشود. آلدوسترون در حالت

عادي فقط از سيستم رنين آنژيوتانسين تاثير ميگيرد ولي مقادير باالي کورتيزول هم باعث فعال شدن آلدوسترون و هايپرآلدوسترونيسم ميشود.

بيماري ژنتيکي ديگري که باعث اختالل آلدوسترون ميشود (Glucocorticoid remediable aldosteronism) GRA نام دارد. در اين بيماري يک جهش باعث ميشود که آلدوسترون به جاي فرمان بردن از سيستم رنين آنژيوتانسين، از ACTH اثر بگيرد. در حالت عادي، CRH مترشحه از هيپوتاالموس باعث ترشح ACTH از هيپوفيز شده که در نتيجه کورتيزول از مدوالي آدرنال ترشح ميگردد. براي درمان GRA بايد به بيمار کورتون بدهيم تا ترشح ACTH را مهار کند. )کورتيزول مثل يک کورتون آندوژن و دروني است و کورتون دارويي يک کورتون اگزوژن يا خارجي محسوب ميشود(

در سندرم ليدل هم يک جهش باعث فعال شدن بيش از حد کانال هاي ENaC در مجاري جمع کننده کليه ميگردد )در واقع تخريب طبيعي کانال ها را کاهش ميدهد( که انگار ميزان آلدوسترون باال رفته باشد و عالئم مشابه هايپر آلدوسترونيسم ميدهد.

اما مشکل ما با آلدوسترون باال چيست؟ آلدوسترون هم مستقيما و هم غير مستقيم ميتواند مضر باشد. آلدوسترون مستقيما باعث فيبروز قلب و گلومرول هاي کليه ميشود و ضرر غير مستقيم آن هم مشکالت به وجود آمده در اثر فشار خون باال است )مثال فشار خيلي باال باعث خون ريزي مغز و چشم ميشود(. گفتيم که آلدوسترون باعث بازجذب نمک و آب شده و پتاسيم و H+ را دفع ميکند در نتيجه آلکالوز ميدهد. آلکالوز ميتواند باعث اسپاسم و کرامپ و حتي تتاني شود.

تشخيص و درمان:

هرکس که فشار خون بااليي داشت نميتوانيم بگوييم هايپر آلدوسترونيسم دارد، زيرا اين مشکل هم مثل فئو نادر است. اگر فردي فشار خون مقاوم يا هايپوکالمي داشت يا در سن زير 41 سال مبتال به فشار خون شد بايد از نظر آلدوسترون بررسي شود. به چه فشار خوني مقاوم ميگوييم؟ فشار خوني که با 3 داروي فشار خون که يکي از آن ها ديورتيک باشد پايين نيايد، مقاوم است. در بيماراني که هايپوکالمي دارند بايد حتما قبل از تست براي هايپرآلدوسترونيسم مشکل پتاسيم را اصالح کنيم زيرا باعث اشتباه شدن نتيجهي تست ميشود. برا غربالگري بيماران هايپرآلدوسترونيسم، نسبت آلدوسترون به رنين را ميسنجيم. اگر اين نسبت باالي 051 باشد تست مثبت است. > 750 آلدوسترونرنين

اگر تست غربالگري مثبت شد بايد تست اصلي را براي بيمار انجام دهيم، به اين صورت که 2 ليتر نرمال سالين را طي 4 ساعت به صورت درون وريدي به فرد ميدهيم و در صورت امکان ناپذير بودن تجويز حجم، به وي قرص نمک ميدهيم. بعد از اين تست در فرد نرمال آلدوسترون بايد سرکوب شود ولي اگر هنوز هم ميزان آلدوسترون باالي 041 بود تشخيص هايپرآلدوسترونيسم داده ميشود. البته اگر هنگام غربالگري ببينيم که نسبت آلدوسترون به ينر قوياً مثبت است )خيلي باالست( و ميزان آلدوسترون به تنهايي هم باالي 451 است ديگر نيازي به تست اصلي نيست و تشخيص هايپرآلدوسترونيسم داده ميشود.

نکته: اگر بيمار براي کنترل فشار خونش داروهاي آنتاگونيست آلدوسترون مثل اسپيرنوالکتون مصرف ميکرده بايد 4 هفته قبل از انجام آزمايش ها آن را قطع کند. اگر هم بتابالکر مصرف ميکرده بايد 2 هفته قبل از آزمايش قطع شود.

بعد از مثبت بودن نتايج تست هاي آزمايشگاهي بايد تصويربرداري انجام شود که بهترين گزينه CT Scan از غدهي آدرنال است و اگر مشخص شد مشکل از يک توده است بهترين راه حل جراحي آن است.

اينسيدنتالوما (Incidentaloma)

ممکن است به صورت تصادفي در آدرنال توده هايي پيدا کنيم که عالمت خارجي نداشتهاند. اين توده ها اينسيدنتالوماي آدرنال ناميده ميشوند. اين توده به طور اتفاقي در يک سونوگرافي يا CT يا… پيدا ميشود، ولي از آنجايي که مشکل خارجي اي نداشته بايد تصميم بگيريم که مهم هست يا نه زيرا ممکن است در بدن هر فرد توده هايي در هر جايي )حتي مغز( وجود داشته باشد که non functional هستند و هيچگاه مشکل زا نميشوند. اگر تودهي بي عالمت کمتر از 1cm باشد کاري به آن نداريم و احتماال بي خطر است. اگر باالي 1cm بود نياز به ارزيابي بيشتر است. اگر توده در سونوگرافي کشف شده بود براي ارزيابي دقيق اندازهي آن بايد CT اسکن کنيم که بهترين روش ارزيابي اين موارد است.

اول بايد بدانيم که ماهيت غده چيست. آيا فئوکروموسيتوم است؟ آيا آلدوسترون ترشح مي کند؟ )سندرم کان( آيا کورتيزول ترشح ميکند؟ )کوشينگ( يا هورمون جنسي ميسازد؟ بين اين ها مهم ترين و خطرناک ترين فئو است و به همين علت نبايد از تومور بيوپسي بگيريم که يک وقت باعث تحريک آن نشود و اگر يک وقت تومور بدخيم باشد، با زدن سوزن بيوپسي به آن سلول هاي تومور را پخش ميکنيم و شانس متاستاز را باال ميبريم. پس براي تشخيص نميتوان FNA کرد و بايد با بررسي هورمون ها و مواد مترشحه از هر تومور ماهيت آن را پيدا کنيم )مثال متانفرين براي فئو، رنين و آلدوسترون براي کان(. همچنين اگر تومور باالي 2cm بود به هورمون اي جنسي شک ميکنيم زيرا در تومور هاي کوچکتر ترشح هورمون جنسي ديده نميشود. تست آزمايشگاهي تومور هاي ترشح کنندهي هورمون جنسي اندازه گيري DHEA است. براي کوشينگ هم يک تست کورتيزول و ادرار 24 ساعته داريم که در بخش خودش به آن پرداخته ميشود.

تومور هاي بدخيم عموما هورمون کارا ترشح نميکنند، ولي روش اصلي شک به بدخيمي توموري با اندازهي باالي 4cm است. باز از آن جايي که سايز هم خيلي روش دقيقي نيست، براي بررسي بيشتر بدخيمي بايد هانسفيلد يا دانسيتهي تومور را بررسي کنيم )هانسفيلد (Hounsfield) روشي براي اندازه گيري چگالي بافت ها در CT scan بدون کنتراست است( توده هاي تومورال و فئو مقدار زيادي عروق دارند در حالي که توده هاي خوشخيم بيشتر چربي دارند. در CT Scan اگر تودهاي کمتر از 01 واحد هانسفيلد گرفت شک ما به خوشخيمي است و در توده هاي باالي 21 واحد هانسفيلد شک ما به بدخيمي يا فئو ميباشد. )هانسفيلد را گوشهي CT مينويسند و نيازي به حساب کردن آن نيست(. روش ديگر تشخيص بدخيمي اين است که يک CT scan با کنتراست انجام دهيم و بعد از 05 دقيقه CT را تکرار کنيم. اگر در بين 2 تصوير بيش از %51 مادهي حاجب پاک شده بود توده خوشخيم است ولي اگر کمتر از %41 پاک شده بود به بدخيمي يا فئو شک ميکنيم.

اگر پس از اين تست ها به نتيجهي خاصي نرسيديم، بايد بعد از يک سال کل آزمايشات را تکرار کنيم )يا اگر ظن باليني شما بگويد که توده مشکل ساز است زودتر از يک سال تست ها را تکرار کنيد(. اگر بعد از اين باز هم نتايج منفي بود، اختالف نظر در کاري که بايد بکنيم وجود دارد. برخي معتقدند بايد سال به سال تست ها تکرار شود و برخي ميگويند که توده مشکلي ندارد و بايد آن را به حال خود رها کرد.

*در تمام اين تست ها ما فقط به خوشخيمي و بدخيمي شک ميکنيم و هيچکدام قطعي نيست.

* FNA در تشخيص آدرنال نقشي نداشت و به طور کلي در موارد ديگر هم فقط وقتي بيوپسي انجام ميدهند که احتمال بدهند تومور مورد نمونه برداري خودش يک متاستاز است و وضع بدتر نميشود. به عالوه بر خالف نتايج بيوپسي کبد و قلب و مغز و… که به ما ميگويد تومور بدخيم هست يا نه، در تومور هاي آدرنال نميتوان از بيوپسي نتيجهي قطعي گرفت.

کارسينوم آدرنوکورتيکال :(ACC)

بدخيمي فوقالعاده نادر و خطرناکي است. روش تشخيص آن هم همانطور که ذکر شد تودهاي باالي 4cm که واحد هانسفيلد باالي 21 دارد و در تکرار contrast CT کمتر از %41 مادهي حاجب از آن پاک شود. يک روش نسبي تشخيص بدخيمي در اين تومور ها معيار Weiss است. در اين روش پاتولوژيست مواردي شامل درجه هسته اي باال، حضور بيش از 5 ميتوز در ميدان ميکروسکوپي با بزرگنمايي باال، ميتوز هاي آتيپيک، کمتر از %25 سلول ها شفاف هستند، حضور نکروز، تهاجم عروقي، ساختار منتشر تومور، تهاجم به ساختار هاي سينوزوئيدال و تهاجم به کپسول تومور را بررسي ميکند. اگر بيش از 3 مورد وجود داشت شک باليني ما به بدخيمي است هرچند نهايتا اين معيار ارزش تشخيصي بااليي ندارد و تنها روش قطعي فهميدن بدخيمي ديدن متاستاز ها در جراحي تومور است. به عالوه اگر توموري بيش از يک نوع هورمون ترشح ميکرد هم شک ما به بدخيمي است. تومور ها بدخيم معموال هورمون ترشح ميکنند ولي در اکثر اين موارد اين هورمون ها ناقابل هستند و فرم فضايي درستي ندارند و تاثيري روي بدن نميگذارند.

بعد از اين که با روش هاي گفته شده و اسکن ايزوتوپ و PET Scan شک ما به وجود کارسينوم شديد شد و متاستاز هاي آن را هم در بدن پيدا کرديم اقدام به جراحي ميکنيم. )اکثر کارسينوم هاي متاستاز دار جراحي نميشوند به استثناي کولون، و کارسينوم هاي آدرنال و فئو به شرط اين که متاستاز هاي کمي )يکي دوتا( داشته باشند(

بعد از جراحي، به ويژه در بيماران با احتمال عود تومور، فرد را تحت درمان با داروي ميتوتان (mitotane) قرار ميدهيم. افرادي که سايز تومورشان باالي 8cm بوده احتمال عود دارند. همچنين شاخص تکثير Ki67 هم در افراد بررسي ميشود. اگر 67 ? 10% باشد، توده تهاجمي است و اگر زير %01 باشد توده خوشخيم است. درمان با ميتوتان در افراد با تومور باال 8cm و Ki67 بزرگتر مساوي %01 تا 2 سال انجام ميشود. از آنجايي که ميتوتان عوارض سمي نورولوژيک دارد و به اعصاب آسيب ميزند بايد ميزان آن در خون مرتبا چک شود. اگر بيمار حين مصرف ميتوتان دچار عود شد بايد شيمي درماني انجام شود.